ROR2 регулирует себя

Oct 31, 2023

Nature Communications, том 13, номер статьи: 4449 (2022 г.) Цитировать эту статью

3499 Доступов

1 Цитаты

4 Альтметрика

Подробности о метриках

Волосяные фолликулы проходят циклы регенерации, подпитываемые стволовыми клетками волосяных фолликулов (HFSC). Хотя β-catenin-зависимая каноническая передача сигналов Wnt широко изучена и вовлечена в активацию и определение судьбы HFSC, очень мало известно о функции β-catenin-независимой передачи сигналов Wnt в HFSCs. В этом исследовании мы изучаем функциональную роль ROR2, рецептора Wnt, в HFSC. Анализируя HFSC с истощением Ror2, мы обнаруживаем, что ROR2 не только необходим для регуляции Wnt-активируемой передачи сигналов, которая отвечает за активацию и самообновление HFSC, но также необходим для поддержания правильной ATM/ATR-зависимой реакции на повреждение ДНК, которая незаменим для долгосрочного обслуживания HFSC. Анализируя HFSC, лишенные β-катенина, мы идентифицируем компенсаторную роль передачи сигналов ROR2-PKC в защите HFSC без β-катенина от потери пула стволовых клеток. В совокупности наше исследование раскрывает ранее непризнанную роль ROR2 в регуляции самообновления и поддержания стволовых клеток.

У млекопитающих передача сигналов Wnt участвует в морфогенезе тканей, активации стволовых клеток и развитии опухолей1,2. Связывание секретируемых лигандов Wnt с рецепторами и/или корецепторами инициирует разнообразные сигнальные каскады, которые можно разделить на β-катенин-зависимые канонические и β-катенин-независимые неканонические сигнальные пути Wnt1. Эти пути могут действовать независимо или совместно, управляя различными клеточными функциями.

Каноническая передача сигналов Wnt (называемая передачей сигналов Wnt/β-катенин) активируется, когда лиганд Wnt связывается с Frizzled (Fzd) и LRP-5/6, что запускает активацию белков Disheveled (Dvl), что приводит к ингибированию комплекса разрушения. , состоящий из аксина, казеинкиназы 1α (CK1α), аденоматозного полипоза coli (APC) и киназы гликогенсинтазы 3β (GSK3β), тем самым стабилизируя β-катенин3,4. Стабилизированный белок β-катенин затем перемещается в ядро, где он связывается с белками лимфоидного фактора усиления/Т-клеточного фактора (LEF/TCF), чтобы активировать экспрессию целевого гена5. В отличие от передачи сигналов Wnt/β-catenin, β-catenin-независимые пути Wnt включают множественные внутриклеточные сигнальные каскады, которые могут быть перекрестно связаны. Индукция неканонической передачи сигналов Wnt может запускать высвобождение внутриклеточного кальция, который, в свою очередь, активирует нижестоящие протеинкиназы, такие как кальций/кальмодулин-зависимая протеинкиназа II (CaMKII) и протеинкиназа C (PKC)6,7,8. Неканоническая передача сигналов Wnt также может передаваться с помощью семейства Rho малых GTPases, которые активируют N-концевую киназу c-Jun (JNK) и нижестоящий комплекс активирующего белка-1 (AP-1) для регуляции транскрипции или напрямую модулируют цитоскелет. организация, которая управляет планарной клеточной полярностью (PCP) и миграцией клеток9,10,11,12,13.

Рецепторный тирозинкиназоподобный орфанный рецептор 2 (ROR2) первоначально был идентифицирован вместе с ROR1 как тирозинкиназа семейства Trk14, а затем признан одним из (ко-)рецепторов Wnt из-за его способности взаимодействовать с неканоническими Wnts, включая Wnt4, Wnt5a и Wnt1115,16. Генетические исследования показывают, что мыши Ror2-/- демонстрируют поразительное сходство с мышами Wnt5a-/-, что позволяет предположить, что они могут функционировать по одному и тому же сигнальному пути10,17. У позвоночных ROR2 необходим для Wnt5a-индуцированной миграции клеток, функции, которая включает активацию JNK, PKC, актин-связывающего белка филамина А и Rho-семейства GTPase17,18,19,20,21. Взаимодействие Wnt-ROR2 приводит к фосфорилированию Dvl, что индуцирует активацию AP-1 и Rac122,23. Кроме того, было показано, что ROR2 взаимодействует и фосфорилируется с помощью CK1 и GSK3, обеих киназ, которые также играют важную роль в передаче сигналов Wnt/β-catenin20,24,25,26. Было показано, что во многих системах Wnt5a ингибирует опосредованную β-катенином каноническую передачу сигналов Wnt27,28,29. Природа, с помощью которой ROR2 опосредует Wnt5a-зависимый антагонизм передачи сигналов Wnt/β-catenin, остается спорной. При определенных обстоятельствах Wnt5a ингибирует Wnt3a-индуцированную передачу сигналов β-катенина через ROR222,30,31,32,33; в других случаях для этого ингибирования не требуется ROR210,26,34. Напротив, сообщалось также, что ROR2 усиливает передачу сигналов Wnt/β-catenin. В клетках остеосаркомы ROR2 усиливает транскрипционный ответ на Wnt135; в клетках карциномы легкого ROR2 активирует Wnt3a-индуцированную каноническую передачу сигналов Wnt в качестве корецептора с Fzd231. Сверхэкспрессия ROR2 усиливает транскрипцию, опосредованную β-катенином; и наоборот, нокдаун ROR2 снижает его в клетках рака почки36. Примечательно, что исследования, в которых анализировалось влияние ROR2 на передачу сигналов Wnt/β-катенина, в основном зависели от сверхэкспрессии белка и репортерного анализа активности передачи сигналов Wnt/β-катенина. Физиологический эффект ROR2 на сигнальную активность Wnt требует дальнейшего изучения.