Клетки-самозванцы ослабляют иммунные реакции

Jun 17, 2023

Кристель Тьяндра — стажер научной журналистики в Drug Discovery News и научный сотрудник Стэнфордского университета, изучающая бактерии с множественной лекарственной устойчивостью.

Аденокарцинома протоков поджелудочной железы (PDAC) является одним из наиболее смертоносных видов рака. Одним из его отличительных признаков является толстая, плотная ткань, состоящая в основном из рак-ассоциированных фибробластов (CAF), которая окружает опухоль. Несколько исследовательских групп сообщили об особой роли CAF в воспалении и росте раковых клеток (1). Исследование, опубликованное недавно в журнале Cancer Cell, пролило новый свет на их необычное поведение (2).

«Все виды рака были секвенированы, [и] люди обнаружили, что почти каждый тип рака состоит из нескольких популяций CAF», — сказал Хуоконг Хуанг, молекулярный биохимик из Юго-западного медицинского центра Техасского университета. Используя комбинацию секвенирования одноклеточной РНК и метода отслеживания линий in vivo, Хуанг и его команда идентифицировали уникальную популяцию антигенпрезентирующих CAF (apCAF), происходящую из мезотелиальных клеток (2).

Хуана особенно интересовали apCAF, поскольку они экспрессируют главный комплекс гистосовместимости второго класса (MHC-II), который обычно обнаруживается только в антигенпрезентирующих иммунных клетках, таких как дендритные клетки (3). Антигенпрезентирующие клетки с MHC класса II могут предупреждать иммунные клетки, убивающие патогены. Было неясно, может ли apCAF также выполнять эти функции.

«Если эти apCAF имеют MHC класса II, они, должно быть, взаимодействуют с иммунной системой», — сказала Эла Эльяда, молекулярный биолог из Еврейского университета в Иерусалиме, не принимавшая участия в исследовании. Собственная прошлая работа Элиады намекнула на возможность того, что apCAF активирует Т-клетки CD4, которые координируют последующие иммунные реакции (4).

Элиада объяснила, что, в отличие от нормальных антигенпрезентирующих клеток, у apCAF отсутствует механизм, необходимый для активации этих Т-клеток. Без этого механизма было неясно, каковы будут результаты их взаимодействия или что клетки делают с белками MHC-II.

Хуанг и его команда обнаружили, что apCAF не активирует Т-клетки CD4. Вместо этого эти фибробласты трансформируют Т-клетки CD4 в регуляторные Т-клетки (Treg), которые подавляют противоопухолевый иммунный ответ.

«Эта деятельность добавляет еще один уровень сложности к тому, что делает CAF», — сказала Нета Эрез, биолог-онколог из Тель-Авивского университета, которая не участвовала в этом исследовании.

Понимание функции различных CAF может помочь в разработке будущих методов иммунотерапии, таких как ингибиторы иммунных контрольных точек. «Treg тесно связаны с уклонением от иммунитета или реакцией на блокаду иммунных контрольных точек. Таким образом, если мы сможем дополнительно определить механизм и вмешаться [в] это биологически, у нас потенциально могут быть некоторые новые [стратегии] для направленного подавления иммунитета или усиления эффективность блокады иммунных контрольных точек», — сказал Хуан.

По словам Элиады, онкологи рассматривают иммунотерапию как вариант лечения рака поджелудочной железы. Однако уровень успеха по-прежнему довольно низок по сравнению с показателями других видов рака. «Рак поджелудочной железы — это то, что люди часто называют «холодной опухолью». У них изначально не так много Т-клеток», — сказала она. Элиада предположил, что ингибирование apCAF может оказаться полезным для усиления активации Т-клеток.

Ингибирование apCAF необходимо будет сочетать с другим видом вмешательства, которое может привлечь Т-клетки к месту опухоли и вызвать ее уничтожение. «Раковые клетки выделяют все виды веществ, которые отталкивают Т-клетки», — сказала она. «Это не поможет вам, если Т-клеток не будет».

Помимо изучения функции apCAF, Хуанг и его команда также выполнили отслеживание линий отдельных клеток и проанализировали опубликованные наборы данных секвенирования одноклеточной РНК, чтобы определить происхождение apCAF в PDAC. «Самое прекрасное то, что они смогли показать, что эта конкретная субпопуляция [CAF] происходит из слоя мезотелия», — сказал Эрез.

Выявление происхождения apCAF важно для приближения к нацеливанию на эти потенциально вредные клетки. Мезотелиальные клетки легко не заметить из-за их, казалось бы, основной роли в выстилке поверхностных полостей жизненно важных органов. «На самом деле, до этого исследования я никогда не слышал о мезотелиальных клетках», — сказал Хуанг. Позже его команда обнаружила, что воздействие на мезотелин, белок, образуемый мезотелиальными клетками, останавливает превращение этих клеток в apCAF у мышей, которым имплантирован рак поджелудочной железы.